Birrefringencia escleral posterior medida por triple

Nature Biomedical Engineering volumen 7, páginas 986–1000 (2023)Cite este artículo

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En ojos miopes, la remodelación patológica del colágeno en la esclerótica posterior se ha observado principalmente ex vivo. Aquí informamos el desarrollo de la tomografía de coherencia óptica (OCT) sensible a la polarización de triple entrada para medir la birrefringencia escleral posterior. En conejillos de indias y humanos, la técnica ofrece sensibilidades y precisiones de imagen superiores que la OCT sensible a la polarización de entrada dual. En estudios de 8 semanas de duración con cobayas jóvenes, la birrefringencia escleral se correlacionó positivamente con errores de refracción equivalentes esféricos y predijo la aparición de miopía. En un estudio transversal en el que participaron individuos adultos, la birrefringencia escleral se asoció con el estado de miopía y se correlacionó negativamente con los errores refractivos. La OCT sensible a la polarización de triple entrada puede ayudar a establecer la birrefringencia escleral posterior como un biomarcador no invasivo para evaluar la progresión de la miopía.

La miopía (miopía) es un trastorno de la visión frecuente que puede corregirse con anteojos, lentes de contacto o cirugía refractiva. Sin embargo, la progresión absoluta hacia una miopía alta expone a los pacientes a un mayor riesgo de desarrollar complicaciones que amenacen la visión1,2. Estudios recientes han informado que entre el 10% y el 30% de los pacientes con miopía alta desarrollan complicaciones patológicas asociadas más adelante en la vida3,4, incluidas maculopatía miópica y neuropatía óptica, que conducen a una discapacidad visual irreversible5,6. Se encuentran disponibles intervenciones clínicas para retardar la progresión de la miopía en etapa temprana y rescatar ojos con complicaciones patológicas7,8. Sin embargo, faltan biomarcadores fiables que guíen el momento del tratamiento. Específicamente, para la miopía en etapa temprana, la atropina tópica ha demostrado ser efectiva para controlar la progresión de la miopía9, pero sus efectos adversos impiden su aplicación universal a todos los pacientes10,11. Actualmente, las decisiones de tratamiento se basan en la progresión documentada de la miopía12, es decir, el valor inicial y el deterioro del error refractivo (EE) equivalente esférico en el último año. Sin embargo, las grandes fluctuaciones en el EE durante el desarrollo de la miopía en la infancia y la escasez de registros documentados plantean problemas prácticos en la toma de decisiones13. Para la miopía terminal, la cirugía de refuerzo escleral posterior (PSR), incluido el cerclaje macular, es una terapia clínicamente disponible para fortalecer la esclerótica posterior y detener el alargamiento continuo del ojo14,15. Pero los estándares sobre si realizar cirugías de PSR y cuándo hacerlo son controvertidos y no concluyentes15,16. Para guiar la toma de decisiones sobre el tratamiento, existe una necesidad imperiosa de biomarcadores que predigan de manera confiable la progresión de la miopía e indiquen cambios patológicos tempranos en los ojos miopes.

Debido a su papel fundamental en la definición de la forma del ojo, la esclerótica se ha estudiado ampliamente en modelos animales y en humanos con miopía o miopía patológica17,18,19,20. La esclerótica es un tejido denso, rico en colágeno y mecánicamente fuerte que recubre el ojo y protege sus estructuras internas21. Durante el desarrollo y progresión de la miopía, el segmento posterior de la esclerótica sufre un proceso de remodelación que incluye adelgazamiento22, debilitamiento23 y aumento de la superficie24, lo que resulta en un alargamiento axial excesivo del ojo que perjudica su función óptica. Además, la remodelación escleral extensa puede predisponer a los pacientes a sufrir estafiloma, una bolsa irregular de la pared posterior del ojo, que es una característica definitoria de la miopía patológica. El estafiloma puede crear fuerzas de corte a través de la retina y es uno de los principales factores fisiopatológicos de las complicaciones que amenazan la visión asociadas a la miopía25. En la actualidad, el estafiloma se diagnostica mediante la observación de una forma irregular del ojo mediante ecografía o tomografía de coherencia óptica (OCT) de campo amplio6. Sin embargo, la deformación de la forma del ojo puede ser un resultado secundario de una remodelación escleral extensa que, en este punto, ya puede haber causado un daño retiniano irreversible26. Desde las primeras etapas hasta las últimas etapas de la miopía, el colágeno escleral se remodela constantemente a nivel microscópico; estos cambios incluyen una disminución en el diámetro de las fibras de colágeno27,28, un cambio hacia una arquitectura desordenada con una reducción en el número de fibras entretejidas22,29 y alteraciones en la dirección de las fibras30. Las técnicas de imagen, incluida la microscopía de luz de polarización (PLM)31,32 y la microscopía electrónica de transmisión (TEM), han sido esenciales para identificar estos cambios asociados con la remodelación escleral, pero solo son adecuadas para muestras ex vivo. Actualmente, no hay ninguna herramienta disponible comercialmente para inspeccionar el colágeno escleral posterior in vivo. Sobre la base del conocimiento sobre la remodelación escleral en ojos miopes, imaginamos que una herramienta que permita obtener imágenes in vivo del colágeno en la esclerótica posterior podría permitir la evaluación del estado de la miopía, la predicción de su progresión, la identificación del debilitamiento escleral y la evaluación prospectiva de la riesgo de cambios patológicos.

La OCT sensible a la polarización (PS-OCT) obtiene el contraste de la imagen a partir de la birrefringencia tisular33,34 y se ha demostrado que es una herramienta prometedora para la obtención de imágenes de colágeno escleral en animales pequeños in vivo35,36. Las fibras de colágeno exhiben una combinación de forma y birrefringencia intrínseca y confieren birrefringencia al tejido escleral, por lo que la luz polarizada a lo largo o ortogonal a la dirección de la fibra experimenta índices de refracción ligeramente diferentes. A diferencia de la esclerótica anterior a la que se puede acceder directamente37, obtener imágenes de la esclerótica posterior en humanos es mucho más desafiante y requiere una alta sensibilidad y precisión de detección, porque la luz de sondaje se atenúa38 y el estado de polarización de entrada se altera al pasar a través del ojo39. Recientemente, se han demostrado imágenes de la esclerótica posterior mediante PS-OCT en siete voluntarios sanos y se ha revelado la arquitectura de las fibras de colágeno esclerales en ojos normales40. Sin embargo, el valor clínico de las imágenes de colágeno escleral aún no está claro y futuras investigaciones de imágenes de colágeno escleral en entornos preclínicos y clínicos se beneficiarían de mayores mejoras en la sensibilidad de detección y la solidez del sistema.

En este estudio, investigamos la birrefringencia escleral posterior (PSB) en un modelo animal y en pacientes con miopía o miopía patológica utilizando PS-OCT de triple entrada (TRIPS-OCT), una estrategia de modulación y reconstrucción para PS-OCT que aumenta la sensibilidad de las imágenes. , precisión y robustez del sistema. Los actuales instrumentos PS-OCT basados ​​en moduladores electroópticos (EOM) que utilizan estados secuenciales de polarización de entrada dual41,42 suponen que las mediciones contienen sólo retardo puro y que el impacto de la diatenuación de la muestra es insignificante43. La codificación de profundidad PS-OCT44,45,46 puede medir la diatenuación pero reduce el rango de imagen debido a la multiplexación de las imágenes de dos estados de entrada de polarización a lo largo de la profundidad. TRIPS-OCT mide la diatenuación y corrige la despolarización manteniendo la simplicidad de los sistemas de entrada dual. Demostramos que TRIPS-OCT mejoró la sensibilidad de la birrefringencia y la precisión de la medición del eje óptico en comparación con la PS-OCT de doble entrada. Además, utilizando secciones histológicas de la esclerótica posterior de ojos de cerdo y cobaya, validamos las imágenes de birrefringencia TRIPS-OCT in vivo con PLM y TEM.

Para examinar la PSB como biomarcador de la miopía, primero utilizamos un modelo de miopía de conejillo de indias47 (42 ojos) para evaluar longitudinalmente la correlación entre la PSB y el desarrollo de errores refractivos en animales de 2 a 8 semanas de edad. El PSB medido a las 2 semanas de edad fue un biomarcador predictivo eficaz para la aparición de miopía a las 4 y 8 semanas de edad, mejor que el SE inicial, que se ha informado como el mejor predictor individual de la aparición de miopía48,49. A continuación, en nuestro estudio transversal en humanos, encontramos una correlación fuerte, aunque negativa, entre PSB y el estado de miopía en ojos con emetropía (visión normal) y miopía baja (69 ojos, −6D

Desarrollamos TRIPS-OCT (Datos ampliados, figura 1) para abordar el desafío de realizar mediciones de birrefringencia confiables en el entorno clínico. Para demostrar la sensibilidad de birrefringencia mejorada de TRIPS-OCT en comparación con el método de reconstrucción de entrada dual, tomamos imágenes de una retina de cobaya in vivo (Fig. 1a) y reconstruimos las imágenes de birrefringencia local utilizando el método de entrada dual y el método propuesto. En esta comparación, nos aseguramos de que el tiempo de muestreo de las señales utilizadas por los dos métodos fuera idéntico (Datos ampliados, figura 2a). Como la retina interna del conejillo de indias muestra una birrefringencia baja, las distribuciones de su birrefringencia (Fig. 1b) pueden aproximarse a las características del ruido de fondo de la birrefringencia. La desviación estándar del ruido, o ruido de fondo, de TRIPS-OCT fue un 48% menor que la del método convencional de entrada dual (Fig. 1b y Datos ampliados Fig. 2b,c).

a, TRIPS y métodos de reconstrucción de doble entrada en la retina de cobaya in vivo. La imagen de intensidad (arriba a la izquierda) y las imágenes de birrefringencia correspondientes se reconstruyen a partir del método de entrada dual (abajo a la izquierda) y el método de entrada triple propuesto (abajo a la derecha). Los cuadros blancos indican la ubicación de las vistas ampliadas (arriba a la derecha). Las franjas rojizas en la retina interna que están presentes en la reconstrucción de entrada dual son inducidas por artefactos en los bordes (Datos ampliados, Fig. 3a, b). Es de destacar que los artefactos desaparecen en la reconstrucción de los ADPIC. El área naranja indica una región de la retina interna que se utiliza para caracterizar el ruido de birrefringencia. b, Histogramas de ruido de birrefringencia calculados a partir de la región en a indicada por el área naranja (número de píxeles n = 5117 de 1 imagen de sección transversal). c, Corrección bidimensional del retardo y diatenuación corneal. La imagen de intensidad frontal (arriba a la izquierda) de un sujeto humano sano (hombre de 32 años, OD, asiático) se obtiene a partir de una exploración volumétrica de la parte posterior del ojo. Los mapas correspondientes de retardo corneal (centro superior) y diatenuación (superior derecho) se extraen de la superficie de la retina y las imágenes del eje óptico se reconstruyen sin (abajo a la izquierda) y con la corrección para el retraso corneal (centro inferior), y tanto para el retardo como para el diatenuación (abajo a la derecha). La posición de la fóvea está indicada por una flecha blanca. La magnitud de la diatenuación Dia se define como la diferencia relativa entre los coeficientes de atenuación máximo \({p}_{1}^{2}\) y mínimo \({p}_{2}^{2}\), donde \(Dia=\,({p_{1}^{2}}-{{p}_{2}^{2}})/({{p}_{1}^{2}}+{{ p}_{2}^{2}})\). Las imágenes ampliadas (derecha) indicadas por cuadros blancos resaltan el HFL. d, Orientación de la fibra HFL en el plano medida contra la ubicación angular en un círculo (indicado por círculos de puntos blancos en c) centrado en la fóvea con una excentricidad de 2°. e, Error de medición del eje óptico sin/con corrección corneal. Barras de escala: a, vertical: 300 µm, horizontal: 1 mm; c, 1 mm.

Observamos que el método de reconstrucción de entrada dual sufre artefactos de borde que están asociados con variaciones en el perfil de dispersión de la muestra (Datos ampliados, Fig. 3a, b). El artefacto del borde (Discusión complementaria 1) es una fuente dominante de ruido de birrefringencia que es inducida por un cambio en las funciones de dispersión de puntos (PSF) debido a la dispersión del modo de polarización de las capas de tejido precedentes, incluida la córnea. Debido a que este cambio conduce a una diatenuación aparente, los artefactos resultantes se suprimen notablemente al tener en cuenta correctamente la diatenuación en las matrices de Mueller de la muestra. TRIPS-OCT aísla el retardo de la muestra de las matrices de Mueller, separando adecuadamente los efectos de la dispersión dependiente de la polarización, la diatenuación de la muestra y la diatenuación aparente y, por lo tanto, está casi libre de artefactos de borde (Datos ampliados, figura 3c).

Para probar si la compensación del retardo corneal y la diatenuación mejoran la precisión de las mediciones del eje óptico, escaneamos la capa de fibras de Henle (HFL) en la retina de un voluntario sano (hombre de 32 años, óculo dexter (OD), asiático) ( Figura 1c). La orientación en el plano del HFL se distribuye aproximadamente radialmente alrededor de la fóvea52. Utilizamos la orientación del HFL para evaluar la precisión de las mediciones del eje óptico. Extrajimos los mapas bidimensionales de retardo corneal y diatenuación de la superficie de la retina (Método complementario 6). En las imágenes del eje óptico del HFL, las orientaciones medidas se trazaron contra la ubicación angular en un círculo centrado en la fosa foveal (Fig. 1d). Existía un desplazamiento en la orientación medida del eje óptico debido a la birrefringencia circular no mensurable del sistema y el segmento anterior del ojo. El desplazamiento se puede estimar minimizando la diferencia entre la orientación del eje óptico medida y la orientación supuesta del HFL, es decir, radial alrededor de la fóvea. Sin corrección corneal, la orientación medida de las fibras se desvió marcadamente del perfil radial supuesto. Después de aplicar la corrección por retardo corneal y diatenuación, el error medio de la medición, caracterizado por la diferencia residual entre la orientación del eje óptico medida y la orientación supuesta (Fig. 1e), fue un 35% menor que el de los resultados no corregidos.

Para demostrar imágenes de la birrefringencia escleral posterior (PSB), escaneamos el ojo de una voluntaria sana (mujer de 28 años, óculo siniestro (OS), −6,75 dioptrías (D), caucásica) con TRIPS-OCT en un estudio de tres -Volumen dimensional y reconstruyó las imágenes de birrefringencia y eje óptico (Video complementario 1). La imagen de intensidad de la sección transversal (Fig. 2a) oscureció la compleja estructura de fibras de colágeno escleral, que se visualizó claramente en la imagen del eje óptico de la sección transversal (Fig. 2b). De acuerdo con informes anteriores40,53, las imágenes frontales del eje óptico (Fig. 2c) de la esclerótica peripapilar mostraron una arquitectura de dos capas, donde las capas interna y externa estaban dominadas por fibras radiales y circunferenciales, respectivamente.

a – c, exploración TRIPS-OCT en un participante sano (mujer de 28 años, −6,75 D, caucásica) que muestra una imagen de intensidad transversal representativa (a) y la imagen del eje óptico correspondiente (b), y el en Imágenes del eje óptico facial (c) centradas en el ONH a dos profundidades. d – g, imágenes del eje óptico escleral de Pig en face a dos profundidades bajo TRIPS-OCT in vivo (d, f) e imágenes registradas bajo PLM ex vivo (e, g). Las flechas blancas en d y e indican el colágeno anular alrededor de la ONH. Los cuadros blancos en f y g indican el tallo en forma de árbol de la lámina cribrosa del cerdo. La deformación del globo ocular durante la fijación del tejido crea áreas de discrepancia en d y e indicadas por líneas discontinuas blancas. h, vistas ampliadas de los cuadros discontinuos en f y g. i – k, imágenes TEM de conejillo de indias de la esclerótica (i), la esclerótica interna (j) y externa (k) y vistas ampliadas para observar las fibras. Las orientaciones de las fibras perpendicular, longitudinal y oblicua están codificadas por colores en j' y k'. l,m, porcentajes de las orientaciones de las fibras (l) y el diámetro (m) medidos a partir de imágenes TEM. Cada histograma se calcula a partir de n = 600 fibras individuales de 1 muestra de esclerótica. n, o, Distribuciones de orientación de fibra (n) y birrefringencia (o) medidas desde TRIPS-OCT in vivo (Datos complementarios, Fig. 1) aproximadamente en la misma ubicación que TEM. Cada histograma se calcula a partir de n = 500 píxeles en una región cúbica de 1 escaneo de volumen. p, Imágenes de cara de conejillo de indias en un ojo a las edades de 1 semana y 12 semanas. q, imágenes TEM a las edades de 1 semana y 12 semanas. r, Distribuciones del diámetro de las fibras de colágeno esclerales externas medidas a partir de imágenes TEM de 2 cobayas de 1 y 12 semanas de edad. La ecualización del histograma se aplicó a a. Barras de escala: a, vertical: 300 µm, horizontal: 1 mm; c,d,f,p, 1mm; h, 150 µm; yo, 30 µm; k,k', 10 µm; q, 2 µm.

Utilizamos el ojo de un cerdo, que era similar en tamaño al ojo humano, para validar aún más TRIPS-OCT contra la microscopía de luz polarizada (PLM), una herramienta establecida para imágenes de birrefringencia. Primero tomamos imágenes del ojo del cerdo in vivo con TRIPS-OCT y recolectamos el ojo para el análisis histológico PLM inmediatamente después de tomar imágenes y matar al animal. El escaneo de volumen TRIPS-OCT se giró y se cortó para registrarlo en las imágenes PLM. Las distribuciones de fibras radiales y circunferenciales en las capas interna y externa de la esclerótica indicaron una estrecha concordancia entre TRIPS-OCT (Fig. 2d, f) y PLM (Fig. 2e, g). La buena ubicación conjunta entre los dos métodos en las ubicaciones de estructuras finas, incluido el colágeno anular alrededor de la cabeza del nervio óptico (ONH) y el tallo en forma de árbol (Fig. 2h) de la lámina cribrosa del cerdo53, validó aún más el registro preciso. entre estas modalidades de imágenes in vivo y ex vivo.

Para interpretar mejor las imágenes de birrefringencia, comparamos TRIPS-OCT con la microscopía electrónica de transmisión (TEM), una herramienta de resolución a escala nanométrica que puede visualizar claramente haces de colágeno y fibras individuales. Se tomaron imágenes in vivo del ojo de un conejillo de indias de 16 semanas mediante TRIPS-OCT (Datos complementarios, figura 1) y luego se recogieron para el análisis TEM después de matar al animal. La sección TEM se muestreó paralela al plano temporal-nasal en la región superior ubicada a 2 mm del ONH. A partir de las imágenes TEM (Fig. 2i – k) de la esclerótica interna y externa, las orientaciones de las fibras con respecto al plano de sección se clasificaron como perpendicular, longitudinal y oblicua (Fig. 2j ', k'). Calculamos los porcentajes de las diferentes orientaciones de las fibras (Fig. 2l) y medimos la distribución del diámetro de las fibras (Fig. 2m). A modo de comparación, aproximadamente en la misma ubicación, evaluamos las distribuciones de la orientación del eje óptico (Fig. 2n) y la birrefringencia (Fig. 2o) medidas con TRIPS-OCT in vivo. Observamos cualitativamente que las orientaciones medidas del eje óptico correspondían a la orientación promedio de todas las fibras dentro del volumen de resolución TRIPS-OCT. Al inspeccionar las imágenes de birrefringencia, encontramos que una birrefringencia más alta correspondía a fibras más alineadas dentro del volumen de resolución TRIPS-OCT, lo que explica el patrón en forma de anillo alrededor del ONH en la imagen de birrefringencia frontal (Fig. 2p), donde la mayoría de las fibras estaban dispuestos circunferencialmente alrededor del ONH.

Para investigar cualitativamente la relación entre la birrefringencia y el diámetro de la fibra de colágeno, tomamos imágenes del mismo ojo de un conejillo de indias in vivo a las edades de 1 semana y 12 semanas usando TRIPS-OCT y reconstruimos las imágenes de birrefringencia frontal (Fig. 2p). Se observó un aumento significativo en la birrefringencia escleral en el animal de mayor edad debido al crecimiento fisiológico del ojo. Luego matamos dos conejillos de indias de 1 y 12 semanas de edad para realizar análisis TEM. La sección TEM (Fig. 2q) se realizó en la esclerótica externa desde la misma ubicación en ambos animales y se calcularon las distribuciones de los diámetros de las fibras esclerales (Fig. 2r). Observamos que en el animal de mayor edad, la distribución del diámetro de la fibra estaba sesgada hacia valores mayores. En general, además de fibras más alineadas, un diámetro promedio de fibra de colágeno más grande, correspondiente a un mayor contenido de colágeno y laminillas más gruesas (Discusión complementaria 2), condujo a una mayor birrefringencia en las imágenes TRIPS-OCT.

Para explorar la correlación entre la birrefringencia escleral posterior (PSB) y el desarrollo de errores refractivos, utilizamos una cohorte de cobayas (N = 21), cepas mixtas de albinos (N = 17) y pigmentadas (N = 4), que previamente Se ha informado que tienen tasas de miopía espontánea del 70 % (albinos) y del 29 % (pigmentados)47. Tomamos imágenes de los animales semanalmente con TRIPS-OCT desde el nacimiento hasta las 8 semanas (Fig. 3a, datos sin procesar en las Figs. 2 y 3 complementarias). Como la aberración óptica del ojo a la edad de 1 semana obstaculizó las imágenes TRIPS-OCT, algunas mediciones no estaban disponibles a la edad de 1 semana. La refracción se midió como error refractivo equivalente esférico (SE) con retinoscopia de 1 a 8 semanas. En particular, observamos fuertes correlaciones entre SE y PSB desde las edades de 2 a 8 semanas (Fig. 3b), con el coeficiente de correlación de Pearson más alto observado a la edad de 4 semanas (r = 0,78, P = 3,6 × 10−5). .

a, Imágenes representativas de birrefringencia escleral en cara de conejillo de indias de dos ojos medidas longitudinalmente semanalmente desde 1 semana a 8 semanas de edad. Barra de escala, 1 mm. b, Análisis de correlación de la birrefringencia escleral posterior medida a partir de las imágenes y SE desde las 2 hasta las 8 semanas de edad. Los diagramas de dispersión muestran 42 ojos individuales de 21 animales, regresión (líneas) e intervalos de confianza del 95% (áreas sombreadas). Los valores de r se calcularon utilizando la correlación de Pearson. Los valores de P se calcularon utilizando la prueba F frente a un modelo constante. La correlación entre ojos se abordó mediante arranque de grupos.

También realizamos una prueba de repetibilidad de las mediciones de birrefringencia (Datos ampliados, figura 4) dentro de un experimento de imágenes transversales de ojos de cobayas in vivo. Se demostró una excelente repetibilidad de la medición de PSB entre mediciones repetidas en el mismo ángulo de imagen (r = 0,999, 1,96 sd = 2,43%, 12 ojos) y entre mediciones en dos ángulos de imagen diferentes (r = 0,995, 1,96 sd = 6,09%, 12 ojos ).

Para evaluar el PSB medido a las 2 semanas de edad y el inicio de la miopía a las 4 semanas de edad, utilizamos los datos obtenidos del modelo longitudinal descrito en la subsección anterior. Las imágenes TRIPS-OCT medidas a la edad de 2 semanas se asignaron a dos grupos (Fig. 4a, b) sobre la base de las mediciones de SE a la edad de 4 semanas por un umbral de 0 D (grupo de miopía: SE <0D, grupo de emetropía e hipermetropía: SE ≥ 0D). Observamos que los ojos de conejillo de indias en el grupo de miopía mostraron un PSB significativamente menor que los del grupo de emetropía e hipermetropía (P = 0,0054, Fig. 4c).

a,b, Imágenes de birrefringencia escleral en face medidas a la edad de 2 semanas de toda la cohorte de cobayas. Las imágenes se agrupan según el resultado de la miopía a las 4 semanas de edad, definida como SE < 0D. Grupo 1 (a), ojos miopes. Grupo 2 (b), ojos emétropes e hipermétropes. Barra de escala, 1 mm. c, valores de PSB medidos a partir de las imágenes en los dos grupos de ojos de cobaya. Los puntos representan n = 42 ojos de 21 cobayas, la línea central indica la mediana, el cuadro muestra el rango intercuartil y los bigotes muestran el rango. El valor de p se calculó utilizando la prueba de suma de rangos de Wilcoxon bilateral con arranque de grupos para corregir la correlación entre ojos. d, Correlación entre los predictores, el SE inicial (panel superior) y el PSB a las 2 semanas de edad (panel inferior) y el resultado (SE a las edades de 2 a 8 semanas). Los diagramas de dispersión muestran 42 ojos individuales de 21 animales, regresión (líneas) e intervalos de confianza del 95% (áreas sombreadas). Los valores de r se calcularon utilizando la correlación de Pearson. Los valores de P se calcularon utilizando la prueba F frente a un modelo constante. La correlación entre ojos se abordó mediante arranque de grupos. e, Predicciones de los resultados de la miopía a las 4 semanas (panel superior) y a las 8 semanas (panel inferior) a partir de los datos medidos a las 2 semanas, utilizando PSB (línea naranja) y SE inicial (línea azul) como predictores. PSB: AUC, 0,89; IC del 95% (0,70, 1); EE: AUC, 0,74; IC del 95 % (0,48; 0,94); Semana 8, PSB: AUC, 0,85, IC del 95 % (0,61, 1); SE inicial: AUC, 0,73, IC del 95 % (0,46, 0,95).

Planteamos la hipótesis de que el PSB podría ser un predictor de la aparición de la miopía y lo comparamos con el SE inicial, que se ha informado como el mejor predictor individual de la aparición de la miopía48,49. Evaluamos la correlación entre el SE inicial, el PSB medido a la edad de 2 semanas y el SE a las edades posteriores de 2 a 8 semanas (Fig. 4d). En particular, a partir de las 4 semanas de edad, el SE inicial estuvo menos correlacionado con el estado de refracción que el PSB.

Luego utilizamos el SE y el PSB de referencia a las 2 semanas de edad para predecir el inicio de la miopía (definido como SE <0D) a las edades de 4 y 8 semanas. Las curvas de características operativas del receptor (ROC) (Fig. 4e) de los resultados de predicción mostraron que PSB logró un mejor rendimiento que el SE inicial (semana 4: área bajo la curva (AUC) de PSB, 0,89; AUC SE inicial, 0,74; semana 8: PSB AUC, 0,85; SE AUC inicial, 0,73).

Para investigar si existe una correlación entre PSB y el estado de miopía en humanos, se reclutaron 80 participantes sin condiciones oculares patológicas (Datos ampliados, figura 5). Se realizaron exploraciones TRIPS-OCT y mediciones de SE y longitud axial (AL) en ambos ojos de cada participante. Debido al requisito de una señal suficiente de la esclerótica, excluimos 75 ojos (47%) según criterios de calidad (Discusión complementaria 3), compuestos por imágenes con posicionamiento subóptimo (50 ojos, 31%) y señal de recepción insuficiente. -relación de ruido (SNR escleral promedio < 4,6 dB) de la esclerótica (25 ojos, 16%). En imágenes TRIPS-OCT (Fig. 5a – hy Video complementario 2) de un ojo emétrope típico (SE = 0 D, Fig. 5a, c, e) y uno miope (SE = −6.75 D, Fig. 5b, d,f–h), observamos que el ojo miope presentaba PSB aumentado, tanto en la zona peripapilar externa como en la zona del polo posterior.

a–f, Imágenes representativas de TRIPS-OCT de un ojo emétrope (mujer de 40 años, OS, 0 D, caucásico) (a,a', a”,c, c',e,e') y un miope ojo (mujer de 28 años, OS, −6,75 D, caucásico) (b,b',b”,d,d',f,f'). Las imágenes transversales que contienen las imágenes ONH (a,b), fóvea (c,d) y en face (e,f) se muestran en intensidad (a–d,e,f), birrefringencia (a'–d', e',f') y contrastes del eje óptico (a”,b”). Las líneas de puntos en e y f indican las ubicaciones de las imágenes transversales. g, Vista ampliada del cuadro en f' y la imagen del eje óptico correspondiente que muestra la estructura circunferencial en forma de anillo. h, imágenes de intensidad transversal (izquierda) y birrefringencia (derecha) indicadas por la línea discontinua blanca en f' que muestra la interfaz coroideo-escleral desigual (línea discontinua naranja) que da como resultado el patrón de birrefringencia petaloide (puntas de flecha negras en f' y h ). Las imágenes de birrefringencia frontal y del eje óptico se obtuvieron a partir de una proyección promedio de una losa de 200 µm centrada en la interfaz coroideo-escleral etiquetada manualmente (línea discontinua azul). Los valores de birrefringencia escleral se calcularon promediando áreas específicas del fondo de ojo indicadas por el anular naranja (OPSB) y el segmento sombreado (PPSB) en e. i – k, análisis de correlación de OPSB vs SE (i), PPSB vs SE (j) y PPSB vs AL (k). l, Coeficientes de correlación de Pearson de PPSB frente a SE y PPSB frente a AL en diferentes ubicaciones del fondo de ojo. *P ≤ 0,01. m, Matriz de correlación de la biometría de los ojos en el grupo de emetropía o baja miopía. Los diagramas de dispersión (i,j,k) muestran 69 ojos de 42 individuos, regresión (líneas) e intervalos de confianza del 95% (áreas sombreadas). Los valores de r se calcularon utilizando la correlación de Pearson. Los valores de P se calcularon utilizando la prueba F frente a un modelo constante. La correlación entre ojos se abordó mediante arranque de grupos. La ecualización del histograma se aplicó a a, b, c, d y h (panel izquierdo). S, superior; Yo, inferior; N, nasal; T, temporal. Barras de escala: a,a”,c, vertical: 300 µm, horizontal: 1 mm; mi, 1 mm.

Luego investigamos la correlación entre PSB y el estado de miopía en participantes con emetropía o bajo grado de miopía. Utilizando SE como umbral, agrupamos los ojos en dos grupos: el grupo de emetropía o miopía baja (−6D

Para investigar más a fondo la dependencia de la ubicación de PSB y el estado de miopía en el fondo de ojo, el área peripapilar externa de los ojos del grupo de emetropía o miopía baja se dividió en 12 segmentos mediante coordenadas polares (Fig. 5e) y el valor medio de birrefringencia dentro de cada segmento. se correlacionó con SE y AL (Fig. 5l y Datos complementarios Fig. 4). En particular, la birrefringencia en los 4 segmentos cercanos a la fóvea mostró una correlación significativa con el estado de miopía (temporal-inferior: −60°, −30°; temporal: 0°; temporal-superior: 30°; P ≤ 0,01) y la El mayor coeficiente de correlación de Pearson se observó en el segmento ubicado entre la ONH y la fóvea (temporal: 0°), que sirvió como definición de PPSB.

Además, para evaluar la correlación entre otros datos biométricos dentro de los ojos en el grupo de emetropía o miopía baja, también medimos el grosor coroideo y el grosor de la esclerótica interna a partir de las imágenes TRIPS-OCT. Evaluamos la correlación entre edad, AL, SE, grosor coroideo, grosor de la escleral interna y PPSB (Fig. 5m; parámetros del modelo en la Tabla 1 de datos ampliados, datos sin procesar en la Fig. 5 de datos complementarios). Descubrimos que, además de la fuerte correlación conocida entre SE y AL, la correlación entre PPSB y el estado de miopía (SE, AL) era significativamente mayor que la de otros datos biométricos.

Nuestra hipótesis es que el PSB sería un indicador de cambios patológicos esclerales. Para probar esta hipótesis, reclutamos a 10 pacientes con ambos ojos diagnosticados con estafiloma asociado a miopía. Se realizaron mediciones de TRIPS-OCT y AL en ambos ojos, pero no se realizaron mediciones de SE debido a la baja función de los ojos. Se escanearon quince ojos (75%) y se incluyeron en el grupo de miopía patológica para su posterior análisis (Tabla complementaria 1).

En ojos con miopía patológica, observamos una asociación espacial entre PSB y estafiloma. A partir de las imágenes TRIPS-OCT (Fig. 6a-c) de un ojo típico con estafiloma, reconstruimos aún más la forma tridimensional del ojo (Fig. 6d y video complementario 3) a partir de la exploración de volumen e identificamos los bordes del estafiloma. Observamos que el aumento de PSB se correlacionaba espacialmente con las regiones de bolsas estafilomatosas. Para observar el PSB en ojos con diversas etapas de miopía, comparamos los ojos del grupo de alta miopía informado en la subsección anterior y los ojos del grupo patológico (Fig. 6e). Observamos que la PPSB aumentó notablemente en ojos con miopía patológica incluso cuando los bordes del estafiloma no estaban ubicados en el área del polo posterior.

a – d, Imágenes representativas de TRIPS-OCT de una paciente (mujer de 61 años, OD, AL: 27,8 mm, asiática) con miopía patológica, diagnosticada por la presencia de estafiloma, mostrada en contrastes de intensidad frontal (a) , birrefringencia en face (a'), intensidad transversal (b,c), birrefringencia transversal (b',c') y reconstrucción tridimensional de la forma del globo ocular (d). Las líneas discontinuas en a y a' indican las ubicaciones de las imágenes transversales (b,b',c,c'). Las puntas de flecha blancas (a',b,b',c,c') indican los bordes del estafiloma. Las puntas de flecha amarillas (b',c') indican regiones de aumento de la birrefringencia escleral. e, Imágenes representativas de ojos con miopía alta y miopía patológica en diversas etapas (de izquierda a derecha: hombre de 32 años, OD, AL: 28,8 mm; mujer de 32 años, OS, AL: 26,9 mm; 49 -mujer de 62 años, OS, AL: 26,9 mm; hombre de 62 años, OS, AL: 30,2 mm, todos asiáticos). Las imágenes se muestran en contrastes de intensidad de la sección transversal (panel superior), intensidad frontal (panel central) y birrefringencia frontal (panel inferior). Las flechas negras indican PPA. f, Correlación de PPSB y AL en todos los ojos (no patológico n = 85, patológico n = 15). El diagrama de dispersión muestra 100 ojos de 59 individuos, regresión (línea) e intervalos de confianza del 95% (área sombreada). El valor de r se calculó utilizando la correlación de Pearson. El valor de P se calculó mediante la prueba F frente a un modelo constante. La correlación entre ojos se abordó mediante arranque de grupos. g, Rendimiento del uso de PPSB y AL como clasificadores para diferenciar ojos con miopía patológica de ojos con miopía alta. h, valores de PPSB en ojos con miopía alta sin PPA (n = 10), miopía alta con PPA (n = 6) y miopía patológica (n = 15). Los puntos representan los ojos, la línea central indica la mediana, el cuadro muestra el rango intercuartil y los bigotes muestran el rango. El valor de P se calculó utilizando la prueba de suma de rangos de Wilcoxon bilateral con arranque de grupos para corregir la correlación entre ojos. La ecualización del histograma se aplicó a b, cye (paneles superiores). Barras de escala: a, 1 mm; b,e, vertical: 300 µm, horizontal: 1 mm.

Para investigar más a fondo la correlación entre PPSB y el estado de miopía, combinamos los ojos del grupo de emetropía o baja miopía, el grupo de alta miopía y el grupo de miopía patológica y evaluamos la correlación entre PPSB y AL (Fig. 6f). Se encontró una fuerte correlación entre PPSB y AL en estos ojos (r = 0,55, P = 3,9 × 10−5, 100 ojos), verificando que el aumento de PPSB se asocia con cambios esclerales en la miopía patológica.

Para evaluar más a fondo el potencial de PPSB como marcador para diferenciar ojos con cambios patológicos, combinamos los ojos del grupo de miopía alta y el grupo de miopía patológica y comparamos PPSB con AL como clasificadores para identificar ojos patológicos (Fig. 6g). El PPSB mostró un mejor rendimiento que el AL en términos de AUC (PPSB AUC: 0,94, IC del 95 % (0,72, 1); AL AUC: 0,82, IC del 95 % (0,53, 1)).

Para evaluar si PPSB indica una posible progresión de la miopía alta, dividimos aún más el grupo de miopía alta según la presencia de atrofia peripapilar (APP), que se ha informado como un factor asociado con la miopía progresiva50,51. Observamos que PPSB fue significativamente mayor en ojos con PPA que en aquellos sin PPA (P = 0,011, Fig. 6h). El PPSB de los ojos en el grupo de miopía patológica fue mayor que el de los ojos en el grupo de alta miopía, aunque con significación estadística solo para los ojos sin PPA (P = 9,1 × 10−5 frente a P = 0,18, Fig. 6h). De acuerdo con las implicaciones diagnósticas de la PPA, el aumento de la PPSB puede sugerir prospectivamente la posibilidad de progresión de una miopía alta a una miopía patológica.

La prevalencia de la miopía está aumentando a nivel mundial. Se ha predicho que la miopía afectará a casi 5 mil millones de personas en 2050. Aunque sólo una fracción de ellas desarrollará miopía patológica, esto equivaldrá a aproximadamente 300 millones de personas1,2. Los pacientes con miopía patológica tienen una calidad de vida reducida debido a su impacto económico y social54. Actualmente se reconoce que la miopía es un inmenso problema sanitario futuro que debe abordarse hoy55. Si bien se ha informado que los factores genéticos, ambientales, bioquímicos y fisiológicos contribuyen al desarrollo y la progresión de la miopía1, el alargamiento físico del ojo está relacionado en última instancia con la remodelación de la esclerótica posterior56. En este estudio, medimos el PSB, que se relaciona con la arquitectura y el diámetro de las fibras de colágeno en la esclerótica posterior, e investigamos su potencial como biomarcador para evaluar de manera predictiva el riesgo de progresión de la miopía. Para permitir mediciones clínicas de PSB, desarrollamos TRIPS-OCT, que ofrece beneficios para las imágenes de birrefringencia en términos de sensibilidad, precisión, robustez y rango de imágenes, en comparación con implementaciones anteriores de PS-OCT.

En nuestro modelo de conejillo de indias, demostramos que el desarrollo de errores refractivos entre las 2 y 8 semanas de edad se correlacionaba con el PSB. La aparición de la miopía a las edades de 4 y 8 semanas se puede predecir mediante la medición del PSB a las 2 semanas. Diversos estudios han demostrado que el establecimiento de la refracción se controla mediante la modulación del crecimiento y remodelación de la matriz extracelular escleral57. En concreto, en respuesta a señales visuales miopíagénicas (es decir, desenfoque), se altera la actividad de los fibroblastos, condrocitos y miofibroblastos esclerales (regulados por expresión génica o factores bioquímicos), alterando secuencialmente la síntesis y organización de la matriz extracelular19,58. El PSB medido a la edad de 2 semanas está relacionado con el diámetro promedio de la fibra de colágeno en la esclerótica posterior. Como posible explicación de nuestros resultados, la PSB es indicativa del nivel de síntesis de colágeno escleral19 y, de manera relacionada, de la proliferación de miofibroblastos58. Por lo tanto, el rápido aumento de PSB en animales jóvenes durante el crecimiento de los ojos puede indicar el establecimiento de una regulación efectiva desde la visión hasta el desarrollo escleral18, lo que reduce la susceptibilidad de los animales a la miopía.

Para controlar la miopía en etapa temprana, se puede alentar inequívocamente a todos los niños a aumentar las actividades al aire libre. Sin embargo, las intervenciones más específicas, como la ortoqueratología y las gotas oftálmicas de atropina, deben aplicarse de forma selectiva en función del riesgo individual de desarrollar miopía alta8,13,59. La predicción de la progresión de la miopía es particularmente importante para guiar las decisiones de tratamiento. Varios estudios han informado que el EE inicial es el mejor predictor del inicio de la miopía48,49, superando a otros factores de riesgo, incluido el tiempo al aire libre y la miopía de los padres. Por el contrario, en nuestro modelo de cobaya, demostramos que el PSB tuvo un mejor rendimiento que el SE inicial con valores de AUC más altos. Nuestros resultados implican que el PSB puede servir como un biomarcador predictivo para predecir la progresión de la miopía en niños; sin embargo, se necesitan más estudios clínicos centrados en niños participantes para validar la asociación entre PSB y la miopía infantil. Teniendo en cuenta la investigación activa sobre diversas estrategias de control de la miopía, como la atropina con diferentes dosis y el tratamiento combinado de atropina y ortoqueratología60, la PSB podría potencialmente complementar la SE ampliamente utilizada para optimizar la estrategia de tratamiento y adaptarla a las necesidades individuales.

En nuestro estudio transversal en humanos, demostramos que en ojos con emetropía y miopía baja, la PPSB aumentó en promedio 0,03° µm-1 a medida que la miopía progresaba en −1 D, y aumentó en 0,05° µm-1 a medida que AL aumentaba en 1 mm. Además, en pacientes con miopía patológica, observamos una asociación espacial entre PSB y estafiloma en la esclerótica. En ojos con alta miopía, encontramos que la PSB aumentaba cuando la PPA estaba presente y podría predecir una mayor progresión de la enfermedad. En el área del polo posterior, observamos la correlación más pronunciada de PSB con SE y AL. Esta observación concuerda con observaciones previas en animales, que identificaron que el cambio miope primario en la esclerótica comenzaba en el área del polo posterior61,62. El aumento de PSB en ojos miopes puede explicarse por cambios en la estructura de las fibras de colágeno de entretejidas a alineadas, como se observa en estudios ex vivo, incluido (1) el despliegue de rizos microestructurales22,29, (2) un cambio en la dirección de las fibras de colágeno de circunferencial a radial en la esclerótica peripapilar30, (3) reorganización de las fibras de colágeno en una disposición laminar (en lugar de entretejida)63 o (4) una combinación de todos los fenómenos antes mencionados21.

En el tratamiento clínico de la miopía patológica, la cirugía PSR (por ejemplo, cerclaje macular) ha sido una opción para detener la progresión de la miopía. En general, debido a su naturaleza invasiva y a la preocupación por las complicaciones posoperatorias, la RPS sólo se considera cuando patologías oculares como el desprendimiento de retina y la maculopatía miópica (causada por el adelgazamiento progresivo de la esclerótica) amenazan la visión o ya la afectan60. Es necesario detectar la debilidad escleral lo antes posible y realizar un seguimiento estrecho para tomar una decisión de tratamiento oportuna7. Nuestros resultados en humanos mostraron que la PSB se correlacionaba con el grado de miopía y puede ser un indicador sensible de degeneración escleral hacia condiciones patológicas. TRIPS-OCT es sensible a los cambios esclerales en la miopía moderada y baja, que generalmente no se observan con la fotografía de fondo de ojo actual ni con la OCT convencional64. Especulamos que TRIPS-OCT puede detectar cambios sutiles en la esclerótica que preceden a un cambio obvio en el grosor o la morfología accesible con los métodos de imagen actuales y, por lo tanto, puede proporcionar una mejor orientación sobre la necesidad y el momento del tratamiento con PSR.

Al comparar las correlaciones entre la PSB y el grado de miopía en los cobayas jóvenes y los humanos adultos, la PSB disminuyó en los animales pero aumentó en los humanos adultos con la gravedad de la enfermedad. Además, tomamos imágenes de dos conejillos de indias adultos sin y con miopía alta (Datos ampliados, figura 6) y descubrimos que el PSB era mayor en el ojo miope, lo que concuerda con los datos obtenidos en humanos. Suponemos que existe una diferencia fundamental en los cambios esclerales entre el modelo de conejillo de indias joven y los humanos adultos que representan diferentes etapas del desarrollo de la miopía a lo largo de la vida. Nuestros datos indican que el crecimiento ocular temprano a una edad más temprana y el alargamiento miope en adultos conducen a efectos opuestos sobre el PSB relacionados con la disposición y el diámetro de las fibras de colágeno escleral. Para comprender la diferencia entre estas dos etapas del desarrollo de la miopía, analizamos la orientación de las fibras de colágeno y la birrefringencia dentro de las regiones de interés en cobayas y humanos. En los cobayas jóvenes de 2 y 8 semanas de edad (Datos ampliados, Fig. 7), la birrefringencia escleral promedio aumentó con la edad, junto con un aumento en el entretejido de las fibras de colágeno, como lo demuestra una reducción en los máximos locales. en los histogramas angulares de orientación de fibras. Sin embargo, en los conejillos de Indias adultos, la birrefringencia promedio fue mayor en el ojo miope, junto con una reducción en el entrelazamiento de las fibras de colágeno (Datos ampliados, figura 6). Este último fenómeno también se observó en la esclerótica submacular de humanos adultos (Datos ampliados, figura 8). Como tal, el aumento de PSB en cobayas jóvenes puede indicar un aumento del diámetro de las fibras esclerales, asociado con una mayor síntesis de colágeno escleral para lograr la rigidez escleral requerida durante el crecimiento del ojo. Por el contrario, el aumento de PSB en cobayas adultos y humanos con miopía puede indicar alteraciones en la disposición del colágeno escleral y reducciones en las fibras entretejidas, asociadas con un alargamiento extendido del globo ocular. Sin embargo, estas suposiciones se basan únicamente en mediciones TRIPS-OCT y aún requieren más investigaciones histológicas.

En este estudio, presentamos TRIPS-OCT, una nueva estrategia de reconstrucción y modulación polarimétrica para imágenes de la escleral posterior in vivo. Hoy en día, existen tres tipos principales de instrumentos PS-OCT, incluido el PS-OCT65,66 de entrada única, el PS-OCT45,46,67 de codificación profunda y el PS-OCT41,42 basado en EOM de entrada dual. PS-OCT de entrada única ofrece una configuración simplificada pero limita su uso a muestras poco birrefringentes. Cuando el estado de polarización de la luz de sonda local coincide ocasionalmente con el eje óptico de la muestra, la reconstrucción de las métricas de birrefringencia resuelta en profundidad puede verse frustrada. La codificación de profundidad PS-OCT ofrece mediciones confiables de resolución de profundidad independientes de la muestra, pero requiere una profundidad de alcance duplicada para lograr la misma profundidad de imagen que un sistema de multiplexación de tiempo y un dispositivo de reloj k para garantizar la estabilidad de fase68. El PS-OCT basado en EOM de doble entrada es robusto a la variación ambiental ya que no requiere estabilidad de fase para la reconstrucción de la birrefringencia, pero asume que las mediciones representan retardo puro, por lo que se ve fácilmente afectado por la presencia de diatenuación y artefactos de borde inducidos por tanto los componentes del sistema como la muestra. TRIPS-OCT no tiene las limitaciones antes mencionadas, pero requiere un tiempo de adquisición más prolongado debido a los escaneos triples repetitivos en la misma ubicación de la muestra. Sin embargo, debido al desarrollo de láseres más rápidos y técnicas de angiografía OCT69, la exploración repetitiva se ha convertido en un estándar en las imágenes oftálmicas actuales. TRIPS-OCT no es sensible al movimiento de la muestra dentro de unos pocos micrómetros, ya que las mediciones de cuadros modulados se basan en vectores de Stokes y la variación de fase entre escaneos repetitivos no influye en la reconstrucción. En general, TRIPS-OCT mitiga algunos de los inconvenientes de las implementaciones tradicionales de PS-OCT y lo hace más adecuado para la traducción clínica.

Este estudio tiene varias limitaciones que esperamos puedan abordarse. En primer lugar, las mediciones de TRIPS-OCT están fundamentalmente limitadas por la intensidad SNR. Como la esclerótica es una estructura densa y muy dispersa, sólo se puede medir de forma fiable una banda de 100 µm de la parte superior de la esclerótica. En este estudio, estimamos la intensidad SNR de la banda escleral de 100 µm y excluimos aproximadamente el 16% de todos los ojos de los que se obtuvieron imágenes debido a una SNR de intensidad insuficiente. Descubrimos que una coroides gruesa (aproximadamente >450 µm) era uno de los factores que limitaban la penetración de la luz en la esclerótica. Además, observamos que los ojos caucásicos proporcionan una penetración de la esclerótica ligeramente mejor que los ojos asiáticos, quizás debido a una menor dispersión y absorción causada por una menor pigmentación. En segundo lugar, como tanto el diámetro como la alineación de las fibras de colágeno determinan la birrefringencia medida por TRIPS-OCT, la explicación del aumento de PSB requiere un análisis más detallado de la orientación de las fibras de colágeno y el conocimiento previo de las estructuras subyacentes. Por último, la medición de la birrefringencia escleral depende en gran medida de la segmentación de la interfaz coroideo-escleral, que actualmente se realiza manualmente. El problema con la segmentación manual es que la interfaz entre la coroides y la esclerótica no está bien definida. Hay finas estructuras esclerales petaloides que se conectan de manera desigual a los tejidos coroideos anteriores y grandes vasos sanguíneos que atraviesan la esclerótica desde la coroides. Para minimizar el truncamiento de las partes internas de la esclerótica, utilizamos una banda de 200 µm centrada en la interfaz coroideo-escleral para producir las imágenes frontales y cuantificar la birrefringencia. La incorporación de un área que incluye la coroides no afecta la medición de PSB porque no se observa ninguna estructura en la coroides que sea birrefringente. Además, el etiquetado manual es un proceso subjetivo y que requiere mucho tiempo, mientras que un algoritmo de segmentación de imágenes automatizado y confiable mejorará la precisión y eficiencia del análisis TRIPS-OCT.

Informamos el desarrollo de una técnica de imágenes polarimétricas, TRIPS-OCT, y revelamos PSB como un biomarcador de miopía al obtener imágenes de la esclerótica posterior en ojos con diferentes presentaciones de miopía. Anticipamos que TRIPS-OCT será potencialmente útil en el diagnóstico de otras afecciones oculares relacionadas con anomalías esclerales. Además, TRIPS-OCT se puede aplicar a sistemas de imágenes basados ​​en sondas de fibra, lo que brinda nuevas oportunidades en aplicaciones intravasculares y endoscópicas.

Un sistema de tomografía de coherencia óptica de fuente de barrido (SS-OCT) desarrollado previamente por nuestro grupo70 se modificó para lograr TRIPS-OCT. El sistema OCT empleó un láser de fuente de barrido (1060 nm, velocidad de barrido de 200 kHz, rango de sintonización de 100 nm, Axsun Technologies). El ancho axial total medido a la mitad del máximo de la intensidad PSF en el aire fue de 6,1 µm. En un ciclo de barrido, la digitalización fue activada por la señal de disparo del láser con una frecuencia de muestreo constante de 1 GHz, y la profundidad de rango de atenuación medida de 3 dB fue de 3,5 mm. El tamaño del haz que entraba en la pupila era de 0,67 mm, lo que corresponde a una resolución lateral óptica de 44 µm y una profundidad de foco de 2,9 mm en un ojo humano normal con una longitud axial de 23 mm. El promedio espacial en la reconstrucción de birrefringencia, incluido el filtrado de vectores de Stokes y la agrupación espectral, redujo la resolución a 150 µm en las direcciones lateral y 30 µm en la dirección axial para imágenes de birrefringencia. La potencia del láser que ingresaba al ojo, que estaba controlada por una apertura motorizada colocada en el espacio libre antes del modulador de triple entrada, se ajustó a 1 mW para la alineación y a 4 mW para el escaneo del volumen de la retina.

Reemplazamos la unidad de codificación de profundidad de polarización con un modulador de entrada triple (Datos extendidos, figura 1b) que consta de un polarizador y un EOM (4104NF, Newport), inspirado en la configuración anterior de entrada dual71. Una señal de conducción de voltaje de triple paso (Datos extendidos, Fig. 1c) y un ángulo de 27,37 ° entre el eje óptico del EOM y su polarizador lineal anterior (Datos extendidos, Fig. 1d) permitieron la generación de tres estados de polarización mutuamente ortogonales en la esfera de Poincaré (Datos ampliados, figura 1e y método complementario 3). La modulación de los estados de polarización entre tres cuadros repetidos permitió la reconstrucción de la matriz de Mueller en cada ubicación dentro de los cuadros medidos triplemente. La reconstrucción implicó un algoritmo (Método complementario 1) que ajusta los vectores de Stokes medidos a matrices de Mueller que respetan las restricciones de polarización física y describen la diatenuación y el retardo acumulativos. A partir de las matrices de Mueller reconstruidas, aislamos el retardo acumulado de la muestra y calculamos la birrefringencia del tejido local resuelta en profundidad y la orientación del eje óptico.

Para eliminar los efectos de polarización dependientes de la longitud de onda, se realizó una agrupación espectral dividiendo la franja espectral en 9 agrupaciones superpuestas. Las señales de los 2 canales de detección se convirtieron en vectores de Stokes y se filtraron en direcciones de escaneo lateral rápida y lenta (tamaño del núcleo: 30 µm para cobayas y 150 µm para cerdos y humanos) para cada uno de los tres estados de entrada. Los vectores de Stokes de cada contenedor espectral se modelaron como μ = DL, donde s es la matriz de sondeo de los tres estados de entrada y la matriz de 4 × 3 μ está compuesta por los tres vectores de Stokes promediados. D es una matriz despolarizante general. L es una matriz de Mueller pura o no despolarizante, denominada Mueller derivada de Jones, que representa el retardo y la diatenuación que se van a recuperar. Tenga en cuenta que L tiene solo 7 parámetros independientes libres, mientras que μ tiene 12. Aunque es insuficiente para recuperar completamente D, corregimos su efecto estimado en μ polarizando los vectores de Stokes que componen μ para recuperar L, como se describe en detalle en el Método complementario 1.

Para cada contenedor espectral, la matriz L de Mueller que describe el viaje de ida y vuelta acumulativo a través de la muestra y el sistema se recuperó como se describe anteriormente. A continuación, se recuperó la simetría recíproca de polarización de la transmisión óptica de ida y vuelta para cada contenedor (Método complementario 4). La alineación constante restante de estas matrices con el contenedor espectral central, descrita mediante transformación de similitud con una matriz de Mueller pura de 4 × 4, se resolvió minimizando el error de alineación de contenedores adyacentes utilizando 10 fotogramas muestreados aleatoriamente de un escaneo de volumen (Método complementario 5) . Después de la alineación, las matrices de Mueller reconstruidas de los 9 contenedores se promediaron elemento por elemento para obtener una imagen general de la matriz de Mueller \({{M}}\left(x,\,z\right)\), donde \(x\) y \(z\) son las coordenadas a lo largo del eje de escaneo rápido y la profundidad, respectivamente. Aunque las matrices iniciales de los contenedores espectrales individuales son matrices de Mueller puras, el promedio introduce despolarización, que se eliminó mediante descomposición polar72: \({{M}}(x,{z})=\,{{{M}}}_ {\triangle }(x,{z}){{{M}}}_{\mathrm{R}}(x,{z}){{{M}}}_{\mathrm{D}}(x ,{z})\), donde \({{{M}}}_{\triangle }(x,{z})\) es un despolarizador, \({{{M}}}_{\mathrm{ R}}(x,{z})\) es un retardador y \({{{M}}}_{\mathrm{D}}(x,{z})\) es un diatenuador. Combinado, \({{{{M}}}_{\mathrm{P}}\left(x,{z}\right)={{M}}}_{\mathrm{R}}(x,{ z}){{{M}}}_{\mathrm{D}}(x,{z})\) define la matriz de Mueller pura del viaje de ida y vuelta acumulativo hasta la profundidad de muestra \(z\).

La matriz de Mueller pura de ida y vuelta acumulada de la superficie de la retina, \({{S}}\left(x\right)\), se identificó como una función de la posición lateral. La matriz \({{C}}\left(x\right)\), que representa el retardo lineal de un solo paso y el efecto de diatenuación de la transmisión a través de la córnea y la parte anterior del ojo hasta la superficie de la retina, se obtuvo tomando la raíz cuadrada de \({{S}}\left(x\right)\). Es fundamental desenvolver el generador exponencial de \({{S}}\left(x\right)\) para forzar la continuidad del retardador y diatenuador corneal no solo en la dirección x sino también en el plano x–y. La transmisión a través del sistema y la córnea fue luego compensada por \({{{M}}}_{{\mathrm{PC}}}(x,\,z)={{{C}}}^{{\ negritasymbol{-}}{\boldsymbol{1}}}(x){{{M}}}_{\mathrm{P}}(x,\,z){{{C}}}^{{\boldsymbol {-}}{\boldsymbol{1}}}(x)\), donde \({{{M}}}_{{\mathrm{PC}}}(x,\,z)\) es el valor compensado Matriz de Mueller acumulativa de ida y vuelta (Método complementario 6). Cualquier retardo circular y diatenuación de un solo paso se cancela en el viaje de ida y vuelta, evadiendo S(x), y permanece sin compensar.

Se aplicó además la descomposición polar para eliminar la diatenuación MDC (x, z) como \({{{M}}}_{{\mathrm{PC}}}\left(x,\,z\right)={{{M }}}_{{\mathrm{RC}}}\left(x,\,z\right){{{M}}}_{{\mathrm{DC}}}\left(x,\,z\ bien)\). La imagen de la matriz local de Mueller m(x, z) se reconstruyó recursivamente a lo largo de la profundidad desde \({{{M}}}_{{\mathrm{RC}}}\left(x,\,z\right)\)73 como sigue:

donde \({{m}}\left(x,\,{z}_{0}\right)=\,\sqrt{{{{M}}}_{{\mathrm{RC}}}\left (x,\,{z}_{0}\right)}\) representa la primera fila de píxeles de la imagen de matriz de Mueller local. La orientación del eje óptico resuelta en profundidad y la birrefringencia se extrajeron de \({{m}}\left(x,\,z\right)\). Utilizamos un fantasma de acrilonitrilo butadieno estireno para validar la reconstrucción del eje óptico resuelto en profundidad (Método complementario 7).

El uso de animales para estos estudios fue aprobado por el Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales de SingHealth (Acreditado AAALAC; 2018/SHS/1441, IACUC 1290). Todos los procedimientos cumplieron con la Declaración ARVO para el uso de animales en investigaciones oftálmicas y de la visión. En los estudios que utilizaron modelos de cobaya y cerdo, los animales fueron anestesiados con una inyección intramuscular de un cóctel de clorhidrato de ketamina (27 mg kg-1) y clorhidrato de xilazina (0,6 mg kg-1). La exploración se realizó con un campo de visión de 22°, correspondiente a un área de ~9 × 9 mm en el ojo de cerdo y un área de 4 × 4 mm en los ojos de cobaya. El escaneo se realizó centrado en el ONH colocándolo de acuerdo con una vista previa de los escaneos OCT B. El escaneo de volumen comprende 1000 × 1000 × 3 escaneos A en un área cuadrada, con 3 escaneos B repetitivos en la misma ubicación para la modulación de triple entrada.

Se escaneó el ojo izquierdo de un cerdo de 1 año (cruce Yorkshire-Landrace, macho, National Large Animal Research Facility, Singapur) utilizando TRIPS-OCT. Después de obtener imágenes TRIPS-OCT, se sacrificó al cerdo con una sobredosis de pentobarbital sódico (80–100 mg kg-1) y se recogió el globo ocular izquierdo. Todo el globo se fijó en formalina al 10% durante 24 h. Después de la fijación, el ojo se transfirió a solución salina tamponada con fosfato (PBS). La región del polo posterior centrada en la ONH se crioseccionó transversalmente en secciones de 30 µm de espesor y se montó en portaobjetos de vidrio sin teñir. Se obtuvieron cincuenta secciones y se tomaron imágenes utilizando un microscopio de luz polarizada personalizado.

Se criaron en el sitio veintiún conejillos de indias (Elm Hill Labs, hembra n = 13, Chelmsford), incluidas cepas albinas (n = 17) y pigmentadas (n = 4). Los animales se criaron en un ciclo de 12 h de luz/12 h de oscuridad con las luces encendidas a las 08:00 en las instalaciones del centro de animales. Los animales tuvieron libre acceso a comida y agua estándar. Se proporcionaron verduras frescas dos veces al día. Los datos de refracción se recopilaron de 1 a 8 semanas mediante retinoscopía de rayas y se informaron como error refractivo equivalente esférico (SE). La retinoscopia se realizó en ojos ciclopléjicos en animales alerta. Las imágenes TRIPS-OCT se realizaron semanalmente en ambos ojos de los animales.

Se seleccionaron dos conejillos de indias albinos (Elm Hill Labs, hembra n = 1, Chelmsford) para obtener imágenes TRIPS-OCT de un grupo de criadores en nuestras instalaciones para animales. Los criterios de selección para estos animales fueron los siguientes: (1) mayores de 1,5 años, (2) con ojos claros y sanos sin evidencia de segmento anterior o cambios retinianos y (3) emetropía (SE = 0D) o miopía alta (SE ≤ −6D). La retinoscopia se realizó en ojos ciclopléjicos en animales alerta. Las imágenes TRIPS-OCT se realizaron en los ojos que cumplían estos criterios de inclusión.

Se sacrificaron tres cobayas (Elm Hill Labs, macho n = 3, Chelmsford) de 1, 12 y 16 semanas para el análisis histológico de TEM. Los animales fueron sacrificados con una sobredosis de pentobarbital sódico (80–100 mg kg-1). Después de obtener imágenes TRIPS-OCT in vivo, se recogieron los globos oculares y se sumergieron en ácido cacodílico de sodio 0,05 M y glutaraldehído al 2,5% con PBS (pH 7,4) durante 2 h. Luego, se diseccionaron la córnea y el cristalino. Se tomó una muestra de una sección de 2 × 2 mm de tejido escleral de la región superior de la ONH de cada ojo y se fijó posteriormente en tetróxido de osmio al 1% con PBS (pH 7,4) durante 1 h a 4 °C, se tiñó con acetato de uranilo al 1% con doble agua destilada durante 2 h, enjuagada y deshidratada en acetona graduada antes de incluirla en Araldite. Se tomaron imágenes de micrografías de secciones transversales histológicas de 100 nm de espesor utilizando un microscopio electrónico de transmisión (JEM-2100, Jeol). Se tomaron micrografías electrónicas de la región de la esclerótica con aumentos de × 100, × 1000 y × 10 000.

Todos los procedimientos realizados cumplieron con los estándares éticos de la Junta de Revisión Institucional Centralizada de SingHealth (CIRB Ref No. 2021/2592). Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los participantes de acuerdo con la Declaración de Helsinki. El reclutamiento se realizó en dos cohortes. De la cohorte de participantes normales, se reclutaron 80 voluntarios adultos normales sin ninguna enfermedad ocular. Los criterios de inclusión fueron los siguientes: edad de 21 años o más; sin diabetes y libre de enfermedades oculares clínicamente relevantes que interfieran con el objetivo del estudio, incluidos glaucoma, retinopatía diabética, degeneración macular relacionada con la edad, uveítis o enfermedades vasculares oclusivas.

De la cohorte de participantes con miopía patológica, se reclutaron 10 pacientes adultos diagnosticados de miopía patológica con estafiloma. Los criterios de inclusión fueron los siguientes: edad > 21 años; Estafiloma observado en ambos ojos en imágenes OCT de campo amplio. Los criterios de exclusión consistieron en afecciones oculares que podrían dar lugar a exploraciones de imágenes de mala calidad (cataratas graves, turbidez/opacidad de la córnea).

En la cohorte de participantes normales, la cicloplejía se logró usando 3 gotas de ciclopentolato al 1% administradas con 5 minutos de diferencia, y la autorrefracción ciclopléjica se midió 30 minutos después de la última gota usando un autorrefractor Canon RK-F1 (Canon). Se promediaron cinco lecturas, todas ellas con una separación inferior a 0,25 D. El SE se calculó como la esfera más la potencia de la mitad del cilindro. Para aquellos que habían sido sometidos a cirugía refractiva, los datos se obtuvieron de los registros previos a la cirugía. El AL se obtuvo utilizando un Zeiss IOL Master (Carl Zeiss Meditec). Se promediaron cinco lecturas, todas dentro de 0,05 mm o menos. Se realizaron exploraciones TRIPS-OCT en ambos ojos con líneas A de 700 × 700 × 3 en una región de 8 × 8 mm centrada en la ONH.

En la cohorte de participantes con miopía patológica, la AL se obtuvo utilizando Zeiss IOL Master (Carl Zeiss Meditec). La autorrefracción no se realizó debido a la baja precisión en estos pacientes. Las exploraciones TRIPS-OCT de ambos ojos con líneas A de 700 × 700 × 3 en una región de 8 × 8 mm centrada en el ONH se realizaron dos veces, con las direcciones vertical y horizontal como direcciones de exploración rápida y lenta, respectivamente.

La adquisición de datos de TRIPS-OCT se controló mediante un software de interfaz desarrollado con NI LabVIEW (2020, National Instruments). Las imágenes TRIPS-OCT, incluidas las de modelos animales y humanos, se reconstruyeron con contrastes de intensidad, birrefringencia y eje óptico. Las imágenes de intensidad de la sección transversal de los ojos humanos se promediaron en 12 exploraciones B adyacentes, seguidas de una ecualización del histograma para mejorar el contraste de la esclerótica. Las imágenes de birrefringencia transversal se sintetizaron en el modelo de color de tono, saturación y valor (HSV), con los canales H y S codificando el valor de birrefringencia y el canal V codificando el valor de intensidad. Las imágenes de birrefringencia frontal se construyeron como imágenes de un solo canal proyectadas en el mapa de color de birrefringencia con un canal V constante. Las imágenes transversales y del eje óptico frontal se sintetizaron en el modelo de color HSV, con los canales H y S codificando la orientación del eje óptico y el canal V codificando el valor de birrefringencia. En las imágenes del eje óptico, los píxeles con una intensidad SNR inferior a 1 dB se colocaron en el fondo y se reemplazaron por color negro.

Para obtener imágenes de birrefringencia facial en cobayas, se calculó el índice de despolarización a partir de la matriz general de Mueller M(x, z) reconstruida y un umbral de 0,9 para definir una máscara para eliminar el fondo (Método complementario 8). Se utilizó un núcleo de línea vertical de 30 µm para filtrar cada imagen de birrefringencia transversal, seguido de una proyección máxima a lo largo de la profundidad. La imagen frontal se convirtió a coordenadas polares alrededor del ONH. El valor general de PSB se obtuvo mediante una proyección de birrefringencia máxima a lo largo de la dirección radial, seguida de un promedio a lo largo de la dirección circunferencial.

En cada imagen transversal, inicialmente se colocaron manualmente 20 puntos en la interfaz coroideo-escleral con una interpolación spline para definir la segmentación. El etiquetador era libre de agregar más puntos y definir una segmentación más fina mediante una interfaz interactiva (Método complementario 7). El etiquetado se basó únicamente en la imagen de intensidad y lo realizó un experto postdoctoral en OCT. Se sumó una losa de 200 µm en la imagen de birrefringencia, centrada en la interfaz coroidea-escleral 100 µm por encima y 100 µm por debajo para incluir estructuras finas en la superficie escleral, para proyectarla en la dirección frontal (Método complementario 8). En la imagen frontal proyectada, la ONH y la fóvea se etiquetaron manualmente. En coordenadas polares con el ONH como origen, se definió 0° como el vector que apunta a la fóvea. OPSB se definió como el valor medio de birrefringencia del área anular centrada en la ONH, con radios de círculo interior y exterior definidos como 0,3 y 0,7 de la distancia ONH-fóvea, respectivamente. El anillo estaba dividido uniformemente en 12 segmentos radiales. La PPSB se definió como el valor medio del segmento situado entre la ONH y la fóvea.

Como este estudio de PSB fue un estudio piloto, no se realizó ningún cálculo del tamaño de la muestra para los experimentos con animales debido a la falta de estudios previos. La estimación del tamaño de la muestra humana se basó en la evaluación de la correlación entre el error refractivo y las mediciones TRIPS-OCT con un poder estadístico del 90 % utilizando parámetros preliminares del estudio longitudinal con cobayas. Los análisis de las correlaciones entre la birrefringencia escleral y otros datos biométricos se realizaron mediante regresión lineal univariada. Los análisis de significancia de correlación se realizaron mediante la realización de una prueba F en el modelo lineal. Los análisis de significación de los cambios de birrefringencia escleral se realizaron mediante la prueba U de Mann-Whitney. La correlación entre ojos en el mismo participante se abordó mediante arranque de grupos. Específicamente, para determinar los IC y los valores de P de las estadísticas relacionadas, se realizó un proceso de remuestreo aleatorio con el tamaño de muestra original con reemplazo a nivel de participante, y el proceso se repitió 5000 veces, generando distribuciones de estadísticas relacionadas. La estimación de las estadísticas se derivó de la mediana de la distribución generada y el IC del 95 % de las estadísticas se derivó de los percentiles 2,5 y 97,5. Todos los análisis se realizaron con MATLAB (R2019b, R2020b, R2021b, MathWorks).

Más información sobre el diseño de la investigación está disponible en el Resumen del informe de Nature Portfolio vinculado a este artículo.

Los datos de animales procesados ​​(que se muestran en las figuras 3 y 4), incluidas imágenes frontales y errores de refracción, están disponibles en figshare74. Además, un ejemplo de escaneo B de conejillo de indias modulado por estados de polarización triple (que se muestra en la Fig. 1) también está disponible en figshare74. Todo el conjunto de datos sin procesar de experimentos con animales tiene un tamaño de más de 25 TB y se puede compartir previa solicitud con métodos de transferencia de datos adecuados. Para el estudio clínico, los datos brutos adquiridos durante el estudio están disponibles durante al menos 5 años del autor correspondiente a solicitud razonable, sujeto a la aprobación de la Junta de Revisión Institucional Centralizada de SingHealth. La solicitud se procesará en un plazo de 3 meses.

El algoritmo central para reconstruir imágenes TRIPS-OCT a partir de vectores Stokes de triple medición se puede encontrar en https://github.com/DrXinyu/TRIPS-OCT.

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Descargar referencias

Agradecemos a JM Busoy y KJV Catbagan del Instituto de Investigación Ocular de Singapur por mantener y manejar a los animales; Q. Hu, B. Kulantayan, H. Chye, JLH Tay y SBJ Pow del Singapore Eye Research Institute por coordinar con los pacientes; J. Gnalian de la Universidad de Pittsburgh por realizar la histología PLM; L. Liu de la Universidad Tecnológica de Nanyang, J. Ren de la Facultad de Medicina de Harvard y T. Ling de la Universidad Tecnológica de Nanyang para debatir sobre la presentación de datos; y C. Zhang de la Universidad de Tsinghua para un debate sobre estadística. Este trabajo fue financiado por subvenciones del Fondo de Alineación de la Industria - Subvención de Proyectos de Colaboración de la Industria (IAF-ICP) (I1901E0038, LS, QVH, AWC, RPN, VAB, MA y S.-MS) y Johnson & Johnson Vision. También agradecemos el apoyo del Consejo Nacional de Investigaciones Médicas (CG/C010A/2017_SERI, LS; OFLCG/004c/2018-00, LS; MOH-000249-00, J. Chua; MOH-000647-00, LS; MOH- 001001-00, LS; MOH-001015-00, LS; MOH-000500-00, LS; MOH-000707-00, LS; MOH-001072-06, LS; NMRC/CSIRG/MOH-000531/2021, QVH) ; la Fundación Nacional de Investigación de Singapur (NRF2019-THE002-0006, LS y NRF-CRP24-2020-0001, LS), A*STAR (A20H4b0141, LS, J. Chua), el Instituto de Investigación Ocular de Singapur y la Universidad Tecnológica de Nanyang (SERI- Programa de Ingeniería Ocular Avanzada (STANCE) de NTU, LS), la Fundación SERI-Lee (LF1019-1, J. Chua), los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. (P41EB-015903, MV y R01 EY023966, IAS), la UE (H2020 -Programa MSCA-IF-2019 894325, ML) y el Programa ASPIRE del Instituto de Investigación Ocular de Singapur y la Universidad Nacional de Singapur (NUHSRO/2022/038/Startup/08, RPN).

Instituto de Investigación Ocular de Singapur, Centro Nacional Ocular de Singapur, Singapur, Singapur

Xinyu Liu, Liqin Jiang, Mengyuan Ke, Jacqueline Chua, Quan V. Hoang, Audrey WI.Chia, Raymond P. Najjar, Bingyao Tan, Jocelyn Cheong, Rachel S. Chong, Michaël JA Girard, Marcus Ang, Mengyang Liu, Seang- Mei Saw y Leopold Schmetterer

Programa clínico académico, Facultad de Medicina Duke-NUS, Singapur, Singapur

[ PubMed ] Xinyu Liu, Liqin Jiang, Jacqueline Chua, Quan V. Hoang, Audrey WI. Chia, Raymond P. Najjar, Jocelyn Cheong, Rachel S. Chong, Michael JA Girard, Marcus Ang, Veluchamy A. Barathi, Seang-Mei Saw y Leopold Schmetterer

Programa SERI-NTU de Ingeniería Ocular Avanzada (STANCE), Singapur, Singapur

Xinyu Liu, Jacqueline Chua, Bingyao Tan, Valentina Bellemo y Leopold Schmetterer

Centro de Física Médica e Ingeniería Biomédica, Universidad Médica de Viena, Viena, Austria

Mengyuan Ke, Mengyang Liu y Leopold Schmetterer

Departamento de Bioingeniería, Universidad de Pittsburgh, Pittsburgh, PA, EE. UU.

Ian A. Sigal

Departamento de Oftalmología, Universidad de Pittsburgh, Pittsburgh, PA, EE. UU.

Ian A. Sigal

Departamento de Oftalmología, Facultad de Medicina Yong Loo Lin Universidad Nacional de Singapur, Singapur, Singapur

Quan V. Hoang, Raymond P. Najjar y Veluchamy A. Barathi

Departamento de Oftalmología, Universidad de Columbia, Nueva York, NY, EE. UU.

Quan V. Hoang

Escuela de Química, Ingeniería Química y Biotecnología, Universidad Tecnológica de Nanyang, Singapur, Singapur

Bingyao Tan y Leopold Schmetterer

Facultad de Medicina Lee Kong Chian, Universidad Tecnológica de Nanyang, Singapur, Singapur

Valentina Bellemo y Leopold Schmetterer

Instituto de Oftalmología Molecular y Clínica, Basilea, Suiza

Michaël JA Girard y Leopold Schmetterer

Departamento de Farmacología Clínica, Universidad Médica de Viena, Viena, Austria

Gerhard Garhöfer y Leopold Schmetterer

Plataforma de modelo preclínico traslacional, Instituto de Investigación Ocular de Singapur, Singapur, Singapur

Veluchami A. Barathi

Escuela de Salud Pública Saw Swee Hock, Universidad Nacional de Singapur, Sistema de Salud de la Universidad Nacional, Singapur, Singapur

Sierra Sheung-Mei

Centro Wellman de Fotomedicina, Facultad de Medicina de Harvard y Hospital General de Massachusetts, Boston, MA, EE. UU.

Martín Villiger

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XL desarrolló el sistema TRIPS-OCT. LJ, QVH, XL, MK, RPN, ML, LS y VAB diseñaron y realizaron los estudios en animales. IAS y XL realizaron el análisis PLM. XL, MK, J. Chua, QVH, AWC, BT, J. Cheong, VB, RSC, MJAG, MA, S.-MS y LS diseñaron y realizaron los estudios en humanos. MV y XL desarrollaron el método de reconstrucción TRIPS-OCT. LS, XL, MV, RPN, GG e IAS interpretaron los datos. LS concibió la idea general, obtuvo financiación y supervisó todo el estudio. Todos los autores leyeron y editaron el manuscrito.

Correspondencia a Leopold Schmetterer.

XL y LS son inventores de una patente provisional (10202009128V, Singapur, 2020) relacionada con la tecnología TRIPS-OCT. Los demás autores no declaran tener intereses en competencia.

Nature Biomedical Engineering agradece a Johannes de Boer, Shaohua Pi, Ruikang Wang y los demás revisores anónimos por su contribución a la revisión por pares de este trabajo. Los informes de los revisores pares están disponibles.

Nota del editor Springer Nature se mantiene neutral con respecto a reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

a, Esquema del sistema TRIPS-OCT. En resumen, en comparación con un sistema OCT convencional que registra únicamente la intensidad de la luz, los estados de polarización de la luz se registran adicionalmente mediante un circuito de detección de diversidad de polarización (BS, PBS, D1, D2). El modulador de triple estado se insertó en el brazo de muestra. b, modulador de triple estado. El modulador comprende un polarizador y un EOM. c, esquema de modulación EOM. El EOM es impulsado por un voltaje de triple paso para producir tres valores de retardo, −120°, 0° y 120°. d, Configuración del eje polarizador. El ángulo entre el polarizador lineal que precede al MOE y el eje óptico del MOE se establece en 27,37°. e, Estados de polarización mutuamente ortogonales en la esfera de Poincaré resultantes de una modulación de triple estado. FC, acoplador de fibra. P1-2, Polarizador. A, Apertura motorizada. C1-2, Circulador. PBS, Divisor de haz polarizador. BS, divisor de haz no polarizado. SG, Escaneo de espejos galvo. EOM, modulador electroóptico. M, espejo. D1-2, Fotodetector.

a, Se adquirieron in vivo nueve exploraciones repetitivas moduladas por estados de triple polarización de la retina de cobaya. Se utilizaron diferentes conjuntos de 6 de las 9 exploraciones repetitivas para reconstruir las imágenes de birrefringencia con el método de entrada dual y TRIPS-OCT, respectivamente. Para el método de entrada dual, las tres exploraciones moduladas por el mismo estado de polarización de entrada se promediaron antes de la reconstrucción de birrefringencia. Para el método de entrada triple, las dos exploraciones moduladas por el mismo estado de polarización se promediaron antes de la reconstrucción por birrefringencia. El promedio se realizó sobre las imágenes de intensidad sin considerar la fase. Este proceso de promediado confirma que el tiempo de adquisición de los datos utilizados por los métodos de entrada dual y triple para la reconstrucción de la birrefringencia es idéntico. b, Imágenes de birrefringencia reconstruidas a partir de métodos de entrada triple y doble utilizando diferentes combinaciones de los estados de polarización de entrada. c, Caracterización del ruido de birrefringencia para las diferentes combinaciones utilizando la retina interna en la Fig. a indicada por el área naranja (número de píxeles n = 5117 de 1 imagen transversal). Las líneas centrales de las tramas de violín indican la media. La mejora en el rendimiento del ruido utilizando TRIPS-OCT es bastante consistente entre diferentes combinaciones de vectores de Stokes. La ligera diferencia en el nivel de ruido de las combinaciones de entrada dual se debe a la dependencia entre los artefactos de borde y los estados de polarización absoluta (Discusión complementaria 1). DE: Desviación estándar.

a, Simulación que compara los ADPIC y los métodos de entrada dual en una muestra de cuatro capas. Las flechas negras indican artefactos de borde en el método de reconstrucción de entrada dual, ausente en TRIPS-OCT. Los artefactos se manifiestan en los saltos de las paredes de ladrillo en el perfil disperso. b, TRIPS versus reconstrucción de entrada dual de una exploración A de la retina de un conejillo de indias a partir de la exploración B en la Fig. 1a. Las flechas negras indican los artefactos de borde observados. c, Modelo numérico que estudia los artefactos de borde y las variaciones del perfil de intensidad. La muestra se modela mediante dos capas de dispersión no birrefringentes bajo una capa birrefringente transparente con eje óptico aleatorio y un retardo de 20°. La variación de intensidad se crea cambiando la reflectividad de los dispersores dentro de cada capa. d, Modelo numérico que estudia el ruido de birrefringencia y la relación señal-ruido (SNR) de intensidad. La muestra se modela mediante una capa de dispersión no birrefringente. Se agrega ruido blanco a las franjas simuladas para crear diferentes SNR. e, Modelo numérico que estudia el ruido de birrefringencia y el movimiento axial. El movimiento axial se modela mediante un desplazamiento aleatorio de la muestra a lo largo de la profundidad con una media cero y una desviación estándar σ. Las capas de dispersión se modelan mediante dispersores incrustados en medios birrefringentes o no birrefringentes, creando patrones de moteado completamente desarrollados en las exploraciones OCT. Las exploraciones OCT se simulan generando las franjas en el dominio del número de onda de los dispersores individuales y luego transformando las franjas sumadas en el dominio de profundidad utilizando la transformación de Fourier con una resolución de 6 micrómetros. Se promedian dieciséis exploraciones con patrones moteados independientes para suprimir el ruido moteado antes de proceder a la reconstrucción por birrefringencia. La reconstrucción de birrefringencia (Método complementario 2) se realiza mediante TRIPS, razonamiento geométrico de entrada dual, matriz de Jones y razonamiento geométrico de entrada única. Los datos se presentan como valores medios +/- intervalos de confianza del 95%, que se crean mediante arranque con n = 500 simulaciones repetitivas en el eje óptico aleatorio y posicionamiento aleatorio de los dispersores.

a, Se tomaron imágenes de doce ojos de cobaya repetidamente con ángulos de imagen idénticos. b, Correlación lineal de valores medios de birrefringencia medidos repetidamente. c, Gráfico de Bland-Altman de la birrefringencia medida repetidamente. d, Prueba de repetibilidad bajo diferentes ángulos de imagen. Para probar la repetibilidad bajo ángulos de imagen ligeramente variables, las imágenes TRIPS-OCT se realizaron repetidamente en conejillos de indias colocados en posición prona y supina. Las imágenes transversales indican una inclinación de la retina ligeramente variable. Los vasos sanguíneos indicados por flechas blancas se utilizan para registrar las imágenes de birrefringencia rotadas. e, Se tomaron imágenes de doce ojos repetidamente en posiciones prona y supina. f, Correlación lineal de los valores medios de la birrefringencia medida repetidamente. g, Gráfico de Bland-Altman de la birrefringencia medida repetidamente. Los valores de r se calculan mediante correlación de Pearson. Los valores de p se calculan mediante la prueba F frente a un modelo constante. Se logró una excelente repetibilidad con ángulos de imagen ligeramente variables porque el retardo y la diatenuación de la córnea se compensaron correctamente en la reconstrucción. El error de 1,96 DE fue del 6,1% bajo diferentes ángulos de imagen, mayor que el valor del 2,4% bajo ángulos de imagen idénticos, tal vez debido al ligero cambio en el grosor de la esclerótica bajo diferentes inclinaciones. DE: Desviación estándar.

Diagrama de flujo que resume los sujetos humanos y los ojos incluidos y excluidos en el análisis. Los ojos incluidos en el análisis se agruparon en tres grupos (se proporcionan más características en la Tabla complementaria 1). Grupo 1: Emetropía o baja miopía (3 D ≤ SE< −6 D) sin condiciones patológicas, 69 ojos de 42 sujetos (23 mujeres) con una edad media de 41,29 años, una SE media de −1,74 D y una media de AL de 24,44 mm. Grupo 2: Miopía alta (≤ −6D) sin condiciones patológicas, 16 ojos de 9 sujetos (8 mujeres) con una edad media de 39,20 años, un SE medio de −7,72 D y un AL medio de 26,88 mm. Grupo 3: Miopía patológica con estafiloma, 15 ojos de 9 sujetos (6 mujeres) con una edad media de 58,22 años y una AL media de 29,05 mm. SE, error refractivo equivalente esférico. AL, Longitud axial.

a, Imágenes de dos ojos de cobaya adultos sin y con miopía. Las imágenes de intensidad frontal se obtienen a partir de una proyección promedio a lo largo de la profundidad. Las imágenes del eje óptico en face se obtienen de la capa externa de la esclerótica después de aplanar las imágenes utilizando la superficie de la retina. Las líneas de puntos blancas indican la ubicación de las imágenes transversales. La esclerótica se segmenta manualmente en las imágenes transversales y se seleccionan dos regiones de interés (ROI) en cada imagen para una comparación localizada. Las ubicaciones de la imagen transversal coinciden aproximadamente con la misma posición relativa según la cabeza del nervio óptico. A partir de las imágenes transversales, observamos adelgazamiento del tejido de la esclerótica y deformación de la forma del ojo hacia el alargamiento axial en el ojo altamente miope (-9 D). b, Histogramas de birrefringencia medida y orientación de las fibras de colágeno en toda la esclerótica (panel izquierdo, números de píxeles n = 10399, 8477 para cada región), ROI 1 (panel central, números de píxeles n = 1269, 898 para cada región) y ROI 2 (panel derecho, números de píxeles n = 1330, 784 para cada región) de las imágenes transversales. Comparando las mediciones de birrefringencia, la birrefringencia escleral promedio aumenta en el ojo miope. Sin embargo, el entrelazamiento de la fibra de colágeno disminuye, como lo demuestra el hecho de que los máximos locales en los histogramas angulares del ojo miope son más altos en comparación con los del ojo emétrope. Como resultado de la remodelación del colágeno escleral, el aumento de PSB en cobayas adultos con miopía puede deberse al aumento de la alineación de las fibras de colágeno y a la reducción de las fibras entretejidas. Barras de escala, a, vertical: 300 µm, horizontal: 1 mm.

a, Imágenes del ojo de un conejillo de indias a las 2 y 8 semanas de edad, respectivamente. Las imágenes de intensidad frontal se obtienen a partir de una proyección promedio a lo largo de la profundidad. Las imágenes del eje óptico en face se obtienen de la capa interna de la esclerótica después de aplanar las imágenes utilizando la superficie de la retina. Las líneas de puntos blancas indican la ubicación de las imágenes transversales. La esclerótica se segmenta manualmente en las imágenes transversales y se seleccionan dos regiones de interés (ROI) en cada imagen para una comparación localizada. Las regiones de interés se registran mediante patrones de vasos coroideos, indicados con flechas amarillas. b, Histogramas de birrefringencia medida y orientación de las fibras de colágeno en toda la esclerótica (panel izquierdo, números de píxeles n = 10717, 15096 para cada región), región de interés 1 (ROI 1, panel central, números de píxeles n = 1981, 2615 para cada región) y ROI 2 (panel derecho, números de píxeles n = 2772, 3732 para cada región) de las imágenes de sección transversal. Comparando las mediciones a las edades de 2 y 8 semanas, la birrefringencia escleral promedio aumenta con el envejecimiento, mientras que la distribución de la orientación de las fibras de colágeno se amplía, como lo demuestra una reducción de los máximos locales y un aumento de los mínimos locales en los histogramas angulares. La ampliación de la distribución de la orientación de las fibras puede deberse a un aumento en el entretejido de las fibras, al aumento en los diámetros de las fibras entretejidas o a un efecto combinado de ambos. Barras de escala, a, vertical: 300 µm, horizontal: 1 mm.

a, Exploraciones transversales de la región macular de sujetos humanos con diferentes grados de miopía. b, Histogramas de birrefringencia medida y orientación de las fibras de colágeno dentro de las regiones de interés (ROI, números de píxeles n = 2032, 2554, 2079 para cada región) de las imágenes transversales. Las regiones de interés se seleccionan como un área en la esclerótica debajo de la fóvea que mide 100 µm verticalmente y 2 mm lateralmente, que se extiende desde la interfaz coroidea-escleral. Los límites de las regiones de interés están indicados por las líneas de puntos en las imágenes. La interfaz coroideo-escleral se etiqueta manualmente. Observamos que la birrefringencia escleral media es mayor en pacientes con mayor grado de miopía, así como un aumento de los máximos locales y una disminución de los mínimos locales en los histogramas angulares de orientación de las fibras de colágeno. En concreto, en el ojo con miopía moderada hay una reducción de fibras orientadas a 150° respecto al ojo emétrope. En el ojo con alta miopía, las fibras de colágeno a 60° desaparecen completamente en la ROI. A partir de esta observación, suponemos que el aumento de PSB en pacientes con miopía se debe a una disminución del entrelazamiento de las fibras de colágeno. La ecualización del histograma se aplica a (paneles superiores). Barras de escala, a, vertical: 300 µm, horizontal: 1 mm.

Discusión complementaria, métodos, figuras, tablas y referencias.

Exploración volumétrica TRIPS-OCT de un ojo humano sano desde una vista transversal.

Exploración de volumen TRIPS-OCT de un ojo humano sano desde una vista frontal.

Forma tridimensional de un ojo con miopía patológica.

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Reimpresiones y permisos

Liu, X., Jiang, L., Ke, M. et al. Birrefringencia escleral posterior medida mediante imágenes sensibles a la polarización de triple entrada como biomarcador de la progresión de la miopía. Nat. Biomédica. 7 de Inglaterra, 986–1000 (2023). https://doi.org/10.1038/s41551-023-01062-w

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Recibido: 22 de marzo de 2022

Aceptado: 30 de mayo de 2023

Publicado: 26 de junio de 2023

Fecha de emisión: agosto de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41551-023-01062-w

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